石杉碱甲

英文名: Huperzine A
中文别名:
英文别名: Selagine; Fordine; Isoselagine
Cas 号: 102518-79-6
产品编码：BP0740
分子式: C₁₅H₁₈N₂O
分子量: 242.322
来源: Alkaloid from Lycopodium serratum (= Huperzia serrata), Lycopodium selago, Lycopodium saururus, Lycopodium erythraeum and Lycopodium gnidioides (Lycopodiaceae)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg,1g；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。


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石杉碱甲的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

阿尔茨海默病（Alzheimer‘s Disease， AD）作为一种进行性神经退行性疾病，已成为全球性的重大公共卫生挑战。其主要病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑、Tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结，以及伴随的胆碱能神经元功能缺损。在众多治疗策略中，针对胆碱能系统的干预，特别是通过抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）以提高突触间隙乙酰胆碱（ACh）水平，是当前临床一线治疗的核心。然而，传统AChE抑制剂如多奈哌齐、加兰他敏等，常伴有胃肠道副作用、生物利用度有限或疗效逐渐减退等问题。因此，从天然产物中寻找高效、低毒的新型AChE抑制剂及多靶点神经保护剂，一直是药物研发的热点。

石杉碱甲（Huperzine A， HupA），一种从中国传统草药千层塔（蛇足石杉， Huperzia serrata）中分离得到的独特倍半萜生物碱，正是在此背景下脱颖而出的明星分子。自20世纪80年代其强效、高选择性的AChE抑制活性被揭示以来，HupA迅速成为AD治疗研究领域的重要候选药物。与同类药物相比，HupA不仅抑制效力更强、选择性更高、作用时间更持久，更展现出超越单纯胆碱酯酶抑制的多重神经保护特性。其作用机制涉及调节凋亡通路、减轻氧化应激、抑制Aβ毒性、调节自噬等多个层面，体现了“多靶点”干预AD复杂病理网络的潜力。本文旨在系统综述石杉碱甲的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的学术视角。

化学结构与理化性质

石杉碱甲的化学名称为（5R，9R，11E）-5-氨基-11-亚乙基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2（1H）-酮，其CAS号为102518-79-6。其分子式为C15H18N2O，分子量为242.3220 g/mol。

从结构上看，HupA是一个具有独特刚性三环骨架的lycopodium生物碱：一个桥接的喹诺里西啶环系统与一个共轭的吡啶酮环稠合。该结构包含一个伯氨基、一个α，β-不饱和酮单元以及一个外环亚乙基。这种刚性的、富含氮的稠环结构是其与AChE活性位点发生高亲和力、特异性相互作用的结构基础。其立体化学（5R，9R构型）对其生物活性至关重要。

在理化性质方面，HupA的脂水分配系数（计算LogP）约为1.52，表明其具有适度的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜和血脑屏障。其拓扑极性表面积（TPSA）为58.88 Ų，相对较小，进一步支持其良好的膜渗透性。实验测得的水溶性约为0.54 mg/mL，属于微溶。关键的成药性参数显示，HupA具有很高的血脑屏障透过率，这对其发挥中枢神经系统药效至关重要。此外，在初步安全性评价中，其hERG通道抑制测试为阴性，提示潜在的致心律失常风险较低；Ames试验结果为0.6（通常认为>1.5为阳性），初步表明其无明显的致突变性。这些优良的理化性质和早期安全指标，为其后续开发奠定了良好基础。

植物来源与提取方法

石杉碱甲主要来源于石松科石杉属植物，其中以千层塔（蛇足石杉， Huperzia serrata (Thunb.) Trev.） 为最主要和最知名的资源植物。该植物是一种多年生小型蕨类，喜阴湿环境，分布于中国长江流域及以南地区、日本、印度等地。在中国传统医学中，千层塔全草被用于治疗跌打损伤、肿胀、精神分裂症和发热，但其改善记忆的用途在古代文献中记载不多，现代药理研究才揭示了其“益智”的宝贵价值。

由于HupA在植物中含量极低（干重约0.01%-0.1%），且千层塔生长缓慢、资源有限，其提取分离与规模化生产面临挑战。传统的提取方法主要依赖于有机溶剂（如甲醇、乙醇、氯仿等）浸提，随后经过多次柱色谱（如硅胶柱、氧化铝柱）进行分离纯化，过程繁琐，收率低。为了满足研究和临床需求，发展出了多种改进和替代策略：
1. 合成化学：已成功实现了HupA的全合成及多种结构类似物的合成，为构效关系研究和先导化合物优化提供了可能，但全合成步骤较长，成本较高。
2. 生物合成与合成生物学：正在解析其植物体内的生物合成途径，尝试利用微生物（如酵母）细胞工厂进行异源生产，是极具前景的绿色可持续生产方向。
3. 植物组织培养：通过诱导千层塔愈伤组织或悬浮细胞培养来生产HupA，但目前产量尚待提高。
4. 提取工艺优化：采用超声辅助提取、微波辅助提取、超临界CO2萃取等现代技术，以提高提取效率和选择性。

目前，用于临床试验和市售产品的HupA主要仍从栽培或野生植物中提取，或通过半合成法制备。资源可持续性问题推动着合成生物学等前沿技术的发展。

药理活性研究

石杉碱甲的药理活性研究广泛而深入，其核心活性可归纳为以下几个方面：

1. 强效且选择性的乙酰胆碱酯酶抑制：HupA是迄今已知最强的天然AChE抑制剂之一。其抑制活性强于他克林、多奈哌齐等合成药物，且对AChE的选择性远高于对丁酰胆碱酯酶（BuChE）。其抑制作用呈可逆、竞争性混合型，与酶的结合时间长，解离半衰期约4-6小时，这解释了其临床应用中每日两次给药即可维持疗效的原因。

2. 显著的促智与改善记忆作用：在多种动物模型（如东莨菪碱、亚硝酸钠、电休克所致记忆障碍模型，以及自然衰老动物模型）中，HupA均能显著改善学习记忆能力。其作用不仅源于提高ACh水平，还与其神经保护作用密切相关。

3. 广泛的神经保护活性：这是HupA超越传统AChE抑制剂的突出特点。

   • 抗细胞凋亡：HupA能上调抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1的表达，下调促凋亡蛋白Bax、Bad的表达，抑制线粒体凋亡通路，保护神经元免受多种损伤因子（如Aβ、谷氨酸、缺氧缺糖）诱导的凋亡。
   • 抗氧化应激：HupA能增强超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等内源性抗氧化酶的活性，清除活性氧自由基（ROS），减轻氧化损伤。
   • 抗β-淀粉样蛋白毒性：HupA能减少Aβ的生成（通过影响APP加工），抑制Aβ聚集，并促进已聚集Aβ的解聚。同时，它能减轻Aβ诱导的神经元炎症反应和突触毒性。
   • 调节自噬与清除异常蛋白：研究表明，HupA能通过激活AMPK等通路，适度调节神经元自噬，有助于清除异常聚集的蛋白质，维持细胞内稳态。
   • 抗神经炎症：HupA能抑制小胶质细胞过度活化，减少促炎因子（如TNF-α， IL-1β， IL-6）的释放。

4. 其他潜在活性：研究还提示HupA可能具有抗癫痫、抗肌无力、以及在缺血性脑卒中、血管性痴呆等疾病中的保护作用。

作用机制与分子靶点

石杉碱甲的作用机制呈现多靶点、多通路交织的网络特征，其核心分子靶点与相互作用如下：

1. 主要直接靶点：乙酰胆碱酯酶（AChE）
   HupA通过与AChE活性中心的催化阴离子位点（CAS）和外周阴离子位点（PAS）双重结合，高效阻断ACh的水解。这种结合模式还可能干扰AChE介导的Aβ聚集，发挥双重效益。

2. 关键间接作用靶点与通路：

   • AMPK信号通路（靶点：PRKAA1）：AMPK是细胞能量代谢的核心调节器。HupA可激活AMPK，进而调控下游的mTOR、ULK1等分子，诱导保护性自噬，清除Aβ和磷酸化Tau蛋白。AMPK的激活还有助于改善神经元能量代谢，抑制炎症反应。
   • 线粒体凋亡通路（靶点：BCL2， MCL1）：HupA通过上调Bcl-2和Mcl-1等抗凋亡蛋白，稳定线粒体膜电位，阻止细胞色素C的释放，从而抑制caspase级联反应的激活，是其抗凋亡作用的核心机制。
   • Notch1信号通路：Notch1信号参与神经发育、突触可塑性和细胞命运决定。在AD中，Notch1信号可能失调。HupA被报道可调节Notch1信号，可能影响神经干细胞分化、突触功能及Aβ代谢。
   • 核受体RARα（RARA）：视黄酸受体α参与基因转录调控。有研究提示HupA可能作为RARα的配体或调节剂，影响与神经保护、突触可塑性相关基因的表达。
   • APP加工与Aβ代谢相关靶点：HupA能影响淀粉样前体蛋白（APP）的代谢，降低β-分泌酶（BACE1）的活性，减少Aβ的生成。同时，它可能通过上调胆固醇转运蛋白ABCA1，促进脑内胆固醇逆向转运，间接影响APP加工和Aβ清除。
   • 免疫调节靶点IDO1：吲哚胺2，3-双加氧酶1（IDO1）是色氨酸代谢的关键酶，与免疫耐受和神经炎症相关。HupA对IDO1的潜在调节作用，可能涉及其抗神经炎症机制。

综上所述，HupA构建了一个以“胆碱酯酶抑制”为基石，以“抗凋亡（Bcl-2/Mcl-1）、促自噬（AMPK）、抗Aβ、抗炎”为支柱的综合性神经保护网络，这为其应对AD复杂的病理机制提供了理论优势。

成药性评价与药代动力学

基于其优良的理化性质，石杉碱甲在成药性方面表现突出。

药代动力学特征（主要基于动物及人体研究）：
* 吸收与生物利用度：口服吸收迅速且良好，在大鼠和人体中的绝对生物利用度均接近100%。
* 分布：体内分布广泛，由于其高脂溶性和较小的分子量，能迅速且大量地透过血脑屏障，脑内药物浓度可达血浆浓度的数倍，这对其发挥中枢作用至关重要。蛋白结合率约为50%。
* 代谢：主要在肝脏经细胞色素P450酶系（尤其是CYP3A4）代谢，转化为多种羟基化代谢产物，其中部分代谢物仍具一定活性。
* 排泄：主要经肾脏随尿液排出，原型药物排泄约占给药剂量的10-15%。消除半衰期（t1/2）在人体中约为4-6小时，支持每日两次的给药方案。

临床前及临床安全性：
* 临床前毒理学研究显示，治疗剂量下的HupA安全性较好。主要毒性出现在远高于有效剂量时，涉及肝脏和生殖系统。
* 在II/III期临床试验中，HupA（通常0.1-0.2 mg， bid）表现出良好的耐受性。最常见的不良反应为轻度、短暂的胆碱能副作用，如恶心、呕吐、腹泻、头晕等，发生率通常低于传统AChE抑制剂。严重不良反应罕见。
* 药物相互作用：作为CYP3A4的底物，与强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑）或诱导剂（如利福平）合用时，需注意监测血药浓度变化。

制剂开发：目前已有普通片剂、胶囊上市。为提高患者依从性、减少血药浓度波动，缓释制剂、透皮贴剂等新型剂型正在研究中。

临床应用前景与展望

石杉碱甲目前在中国已被批准用于治疗轻、中度阿尔茨海默病，并作为改善记忆的保健品成分使用。其临床应用前景与未来研究方向包括：

1. AD治疗的定位与拓展：

   • 单药治疗：作为高效、选择性AChE抑制剂，其临床疗效已得到多项研究证实，尤其在改善认知功能和日常生活能力方面。未来需更多大规模、长期、国际多中心的临床试验，以进一步巩固其证据等级，并探索在AD不同阶段（如临床前期、重度期）的应用价值。
   • 联合治疗：鉴于其多靶点特性，HupA与美金刚（NMDA受体拮抗剂）、抗Aβ抗体、或其他神经保护剂联用，可能产生协同效应，是重要的研究方向。
   • 其他认知障碍疾病：在血管性痴呆、路易体痴呆、轻度认知障碍（MCI）、脑外伤后认知障碍等疾病中的疗效值得探索。

2. 结构优化与新药研发：

   • 以HupA为先导化合物，进行结构修饰，旨在提高活性、改善药代（如延长半衰期）、降低副作用或赋予新的作用靶点，开发新一代衍生物。
   • 探索其非胆碱能作用（如抗凋亡、促自噬）在肌萎缩侧索硬化症（ALS）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）等其他神经退行性疾病中的应用潜力。

3. 作用机制深度挖掘：

   • 利用化学生物学手段（如光亲和标记、蛋白质组学）寻找其新的直接作用靶点。
   • 深入阐明其调节AMPK、Notch、自噬等通路的具体分子细节，及其与胆碱能系统之间的交互对话。

4. 生产技术的革新：

   • 推动合成生物学方法生产HupA的产业化进程，从根本上解决资源瓶颈，降低成本，保障可持续供应。

结语

石杉碱甲是从传统草药中发掘现代价值的成功典范。它不仅仅是一个强效的乙酰胆碱酯酶抑制剂，更是一个具有多重神经保护活性的多靶点天然化合物。其独特而刚性的化学结构、卓越的脑靶向能力、以及涉及胆碱能增强、抗凋亡、促自噬、抗Aβ和抗炎等多维度的作用机制，共同构成了其对抗阿尔茨海默病复杂病理网络的坚实基础。尽管在资源可持续性、作用机制全貌解析、以及更广泛的临床适应症开拓方面仍面临挑战，但石杉碱甲无疑为神经退行性疾病的药物研发提供了宝贵的先导结构和治疗新思路。随着合成生物学、结构药理学和精准医学的不断发展，石杉碱甲及其衍生物有望在未来的神经精神疾病治疗领域扮演更为重要的角色，续写天然产物造福人类健康的辉煌篇章。